ICH指導原則

國際人用藥品技術要求協調委員會( ICH ) 將監管機構和制藥行業聚集在一起討論藥品開發，注冊科學和技術，旨在簡化流程與組織結構，以加速醫藥開發管制流程，縮短病患采用新醫藥所需要的時間。2017年ICH會議通過了中國國家食品藥品監督管理總局的申請，總局成為國際人用藥品注冊技術協調會正式成員。目前，ICH指導原則已成為國際通用的指導原則。

ICH指導原則分為四類，Q：質量指導原則；S : 安全性指導原則；E : 有效性指導原則；M : 多學科指導原則，其中章節對細胞庫的質量有如下規定：
一、細胞基質的來源、歷史和產生

為確保制品的質量和安全性，需提供一份支持性文件，記載生產生物技術產品及生物制品的細胞基質的歷史，還應記載它們母細胞系的歷史，以便將細胞基質在研究和開發階段所發生的事件與生產制品所用的特定細胞基質相聯系來全面評估其風險。

1、細胞的起源、來源和歷史

應說明所用細胞基質的細胞來源(實驗室制備或來源于菌種庫)，引證科學文獻上的相關參考資料。直接從實驗室獲得的資料是首選的，如果沒有這些資料，也可以利用文獻。

對于動物來源細胞系，應提供物種、品系、飼養條件、組織或器官的起源、地理位置、年齡和性別、致病因子的檢查結果以及原供體的一般生理狀況。

應記錄細胞的培養歷史，包括最初分離細胞的方法、細胞體外培養的方法以及建立細胞系的方法(例如，任何物理、化學或生物學的方法，或附加的核苷酸序列)。還應提供所有對基因操作和篩選的描述、細胞內源性和外源性因子的鑒別、特性和檢測結果等資料。

關于細胞基質的產生，應提供詳細的制備過程中接觸的外源因子。應提供培養基的組分，特別是提供關于人或動物來源的物質，如血清、酶、水解產物或其他活細胞方面的資料。提供的資料還應包括來源、制備和質控方法、檢測結果和質量保證。還應提供有關上述方面的文獻。這些資料將用于分析外源因子來源的可能途徑，并作為制品風險評估的一部分。

二、細胞庫

用連續傳代培養的細胞生產生物技術產品及生物制品的最大優點是每批產品都有一個經檢定過的共同起源。二級細胞庫即主細胞庫（MCB）和工作細胞庫(WCB)。WCB來源于一支或多支MCB。WCB是直接用于生產的細胞。生產商有責任對每個細胞庫進行檢驗，以確保其質量。

§   生產商應說明所用建庫系統的類型、細胞庫的大小、所用的容器(瓶子、安頓或其他合適的器皿)和密閉系統，用于制備細胞庫的方法包括所用的凍存劑、培養基以及細胞保存和貯藏的條件。

§   生產商應闡明避免微生物污染和避免被實驗室中其他類型細胞交叉污染的方法，還應介紹可追蹤細胞庫容器的方法，包括記錄系統，以及能經受保存、貯藏和從貯藏中復蘇時容器的標簽不會丟失。

生產商應說明細胞建庫的過程，應保證細胞庫的均一性，還應使細胞保持一定的生存能力，來滿足生產及產品一致性的要求。

三、細胞庫鑒定和檢測

細胞庫檢測包括以下內容：

1、鑒別試驗

應采用合適的試驗證明建庫的細胞就是它本身。鑒別試驗可利用細胞的表型或遺傳型特征，但不必作所有的試驗。通常對MCB作鑒別試驗。

對于人或動物細胞，可采用形態學分析與其他試驗相結合的方法。在大多數情況下，同工酶分析足以確證人或動物細胞庫的種屬來源；依據細胞系的歷史情況，可采用其他合適的試驗。用染色體條帶分析或種屬特異性抗血清的方法可以用于鑒定種族來源，或者用染色體細胞遺傳學來檢測獨特的標記染色體，或用DNA分析來檢測基因組多態性(例如STR)。

2、純度檢測

評估MCB和WCB的生物學純度，即游離的外源微生物和外源細胞污染，是細胞開發和建庫的關鍵部分。在設計和進行這些試驗時，應考慮選擇性試劑和抗生素對檢測外源微生物污染的影響，主要檢測細菌、真菌、支原體的存在。

對于細胞基質中可能污染病毒的檢測，應根據細胞系的培養史，通過篩選和相關的特異性試驗，選用可檢測廣譜病毒的方法。

3、細胞基質的穩定性

細胞鑒定的另一個目的是考察細胞在生產中的適用性。細胞基質穩定性主要應考慮兩個方面進行，即生產產品的一致性和貯存在規定條件下的細胞能否維持其生產能力。

評估培養期間的穩定性，至少應考察兩個時間點。一個時間點是采用最少傳代數的細胞，另一個時間點是申請上市的生產中達到或超過細胞體外傳代限度的細胞。細胞基質穩定性的驗證通常在每個產品上市申請時進行一次。

4、細胞核學和致瘤性試驗

根據細胞類型、產品的性質以及生產工藝，決定是否有必要采用胞核學和致瘤性試驗來評價二倍體細胞系的安全性或鑒定一個新的細胞系。采用廣泛的分析方法測定非整倍染色體細胞的相對豐度未必有用。嚙齒類動物細胞系或已知為非二倍體的新細胞系不需要作細胞核學測定，因細胞遺傳學分析足以評估細胞基質的特性或純度。對文獻已記載具有致瘤性的細胞不需重復進行致瘤性試驗。