巨噬細胞是人體免疫系統的重要組成細胞。它可以吞噬細胞殘片、垃圾，消化病原體，發揮 “清道夫” 的作用，還能像 “哨兵” 一樣提醒其他免疫細胞“有敵入侵，準備戰斗”，在免疫細胞與病原體激戰時，它也常常沖在最前面。

隨著研究的深入，科學家們發現，它還可以調控器官發育、維持組織細胞間穩態、影響組織再生、參與神經系統修復等。

巨噬細胞功能失調與癌癥、糖尿病及阿爾茨海默病等多種疾病密切相關。但一直以來人們并不清楚，這種細胞最初來自哪里。

日前，一項研究揭示了人胚胎巨噬細胞的多重起源及發育過程，解析了組織駐留巨噬細胞特化過程的關鍵分子特征。相關研究成果在線發表于《自然》，由解放軍第五醫學中心劉兵課題組、暨南大學基礎醫學院蘭雨課題組等合作完成。

尋找巨噬細胞來源的 “金鑰匙”

除了為人熟知的免疫功能，巨噬細胞也發揮著一些重要的非免疫作用。比如，胚胎早期，巨噬細胞參與卵黃囊脂質代謝、造血微環境形成、骨和神經系統發育等過程。

對成年個體來說，新生成的血液和免疫細胞一般被認為是由造血干細胞分化而來。但新近研究發現，小鼠體內有一些巨噬細胞比造血干細胞出現得還早，它通過自我更新，穩定持續地存在著。也就是說，這類巨噬細胞并非由造血干細胞分化而來。

已有研究發現，巨噬細胞早在小鼠肝臟造血發生前就在卵黃囊中發育分化了，在趨化因子誘導下，它隨著血液到達腦部、表皮、肝臟等各個器官或組織中 “長期駐扎”，形成組織駐留型巨噬細胞。

“小鼠中的發現，讓我們自然想探究人巨噬細胞是否也存在多種起源。” 該研究第一作者、暨南大學基礎醫學院博士后邊志磊說。

但是，由于胚胎樣本獲取不易、發育早期的巨噬細胞極其稀少，加之無法追蹤標記等客觀原因，該領域研究一直無法取得突破性進展。“直到最近幾年，單細胞組學技術的出現為解決這一科學難題提供了契機。” 邊志磊告訴《中國科學報》，“利用這項技術，課題組在造血發育研究領域不斷積淀，終于掌握了探究巨噬細胞來源的‘金鑰匙’——單細胞轉錄組測序。”

從卵黃囊中來，到全身去

研究人員首先從 8 個 3~8 周人胚卵黃囊、頭、肝、循環血、皮膚、肺等組織或器官中，按照發育時間進行定期間隔取樣，而后利用高精度的單細胞轉錄組測序技術，得到 1231 個細胞的高質量測序數據，并據此繪制了人胚造血細胞發育圖譜。

邊志磊介紹，巨噬細胞最早來自于卵黃囊，且分兩撥產生，一撥在卵黃囊中直接產生，而后分布到胚胎各處；另一撥是由卵黃囊中的髓系偏向祖細胞遷移到肝臟后，先分化為單核細胞，再分化成巨噬細胞。

“這兩種發育路徑與此前在小鼠中發現的高度相似，表明巨噬細胞發育具有相當的保守性。” 他說。

接下來，研究人員分別解析了這兩種起源的巨噬細胞的發育過程。頭部的小膠質細胞屬于第一種起源，在受孕約 34 天后，部分頭部巨噬細胞開始出現小膠質細胞分子特征（SALL1 基因）；在受孕約 41 天后，伴隨著 C3、P2RY12 等標志性基因表達，頭部巨噬細胞逐漸特化為典型的小膠質細胞。

肝臟單核細胞則屬于第二種起源，卵黃囊中的髓系偏向祖細胞遷移到肝臟后，分別向單核細胞和粒系特征兩個方向進行特化，肝臟產生的單核細胞也可進入組織并最終分化為巨噬細胞。

為人體巨噬細胞研究奠基

為了驗證第二種起源的準確性，研究人員還進行了單細胞體外培養實驗。

邊志磊介紹，利用流式檢測，他們分離出了 184 個人體最早的、卵黃囊起源的造血祖細胞，進行培養后，最終有約 36% 的單細胞出現增殖和分化。他們隨機抽取其中 39 個細胞進行流式檢測后發現，大部分細胞都能分化成單核細胞、粒細胞、紅細胞等，具有多系分化的潛能。不管是分子特征還是分化能力，這些細胞都更傾向單核及粒細胞特征。

“有些巨噬細胞正是從單核細胞分化而來的，這再次說明卵黃囊產生的造血祖細胞的確具有在肝臟分化為單核巨噬細胞的能力。” 邊志磊說。

該研究通訊作者、暨南大學基礎醫學院教授蘭雨告訴《中國科學報》，“我們的研究解答了組織駐留型巨噬細胞‘從哪里來、到哪里去’的核心問題，從單細胞層面解析了其逐漸發育及特化的分子過程，這可能為巨噬細胞相關疾病的診斷和治療提供啟發。”

香港科技大學生命科學部教授溫子龍評價說，“該研究跨越人體胚胎的多個發育階段、覆蓋多個組織器官，是目前為止對人體胚胎巨噬細胞發育最系統完整的研究。”

“此外，通過胚胎樣本獲得的在體實驗數據比體外實驗數據更真實可靠，這為將來人體巨噬細胞的研究奠定了堅實的基礎。”