一、前言

1. 雜質的定義 ：任何影響藥物純度的物質統稱為雜質，但需要注意的是原料藥中不屬于活性成分的任何成分，制劑中不屬于活性成分或輔料的任何成分。

2. 雜質的來源

原料藥中雜質的來源：合成工藝（試劑、溶劑、催化劑、中間體、副產物、副反應產物等） ；生產器具、生產設備（生產器具、生產設備中的成分及其降解產物等） ；生產環境（通過GMP控制） ；包裝材料或包裝容器（浸出物等） ；運輸及儲存（降解產物等）

制劑中雜質的來源 ： 處方（原料藥引入的雜質、輔料引入的雜質、主輔料相互作用產生的加合物等） ； 制劑工藝（制粒、壓片工藝，過濾、滅菌工藝，熔融擠出等） ；生產器具、生產設備（生產器具、生產設備中的成分及其降解產物等） ；生產環境（通過GMP控制） ；包裝材料和包裝容器（浸出物、浸出物與處方成分的反應物等） ；運輸及儲存（降解產物等）

3. 雜質的分類

有機雜質 ：非揮發性（合成物料、中間體、副產物、副反應產物、聚合物、異構體，有機包 裝材料的寡聚物、添加劑等） ；揮發性：（溶劑、試劑、有機包裝材料的單體等）

無機雜質 ：元素雜質（催化劑，生產器具、生產設備、無機包裝材料的組成成分或有機包裝 材料中的添加劑成分等） 無機鹽：無機試劑等。有關物質 ；殘留溶劑 ；元素雜質 ； 基因毒性雜質。工藝雜質 ；異構體 ；降解產物 ； 加合物 ；浸出物；析出物；遷移物。

4. 雜質研究的重要性

雜質是藥物（原料藥和制劑）的關鍵質量屬性，是藥物研究（質量、安全性） 的重要內容，也是藥物評價重點關注的內容。

雜質研究分布在藥物研發的各個環節（所用物料、中間體、原料藥、處方前 研究-原輔料質量評估和處方設計及其優化、制劑工藝、穩定性、相容性、包 裝完整性等）。

雜質研究貫穿于藥品的整個生命周期（開發優化工藝、設計優化處方、安全 性、原輔料質量控制、生產過程控制、生產質量檢驗、上市后穩定性、產品質 量回顧性分析，以及變更管理等）。

5. 雜質研究的目的

雜質研究的目的就是通過對所用物料及終產品（API、制劑）中雜質的研究， 以及對生產過程中雜質的產生、轉化或清除過程研究，了解藥品質量風險的 過程，為優化、確認處方、工藝、包裝、貯藏條件提供支持性信息，并據此 建立藥品質量全過程管理計劃及雜質的控制策略 ——揭示產品的質量，了解產品的質量風險，實現對雜質全過程風險管理。

二、雜質研究的思路

1. 雜質分析及毒性評估

雜質分析 ：現實存在的雜質、可能出現的雜質、潛在的雜質 ；各雜質的來源、轉化、消除的路徑，并做簡要說明

雜質毒性評估 ：根據各雜質的結構評估其毒性，特別是要評估其是否具有警示性結構或 可能具有致癌性、致突變性、生殖毒性等，并簡要說明依據 雜質分析及毒性評估建議列表論述 （不同類別的雜質可以分別列表）

雜質分析 ：雜質的來源——工藝路線（起始物料、試劑、溶劑、催化劑、中間體、副產物、副反應產物等）， 結構特征（反應性、穩定性等），所用輔料（輔料引入的雜質、主輔料形成的加合物等），設 備（可能引入的成分）、包裝材料或容器（浸出物、浸出物與處方成分的反應物等），實際檢 出的、有可能出現的、潛在的 。

雜質的轉化——根據結構特征、工藝路線，論述現實存在的和可能的轉化產物（持續存在的雜質 也要說明）

雜質的清除——根據雜質的性質（溶解性、反應性、揮發性及穩定性等），論述雜質的清除路徑 及清除效率

雜質毒性評估 ：結構特征（警示性結構-M7、1類和2類溶劑、1類和2類元素等）

2. 根據雜質的性質選擇適宜的分析方法

非揮發性有機雜質（HPLC、UPLC、IC等及聯機技術）； 揮發性有機雜質（GC等，及聯機技術）；元素雜質（ICP、AAS等，及聯機技術）。

注意：根據雜質的毒性及限度要求選擇靈敏度符合要求的分析方法

3. 針對不同的方法進行方法學驗證

專屬性、靈敏度（檢測限、定量限）、準確度、線性及范圍、精密度、耐用性等

4. 制定合理的雜質限度

安全性（工藝路線的安全性及工藝對雜質的清除能力，雜質的水平應經過安全性確認）；工藝的穩定性及批分析結果的統計分析 ；穩定性數據 ；分析方法的誤差。

5. 建立雜質的控制策略

何時控制？物料控制 ，中間過程控制（工藝參數、IPC、中間體），終產品控制（原料藥、制劑）

如何控制（控制的指標及控制的水平）？ 原輔料的選擇及質量控制 ，包裝材料或容器的選擇及質量控制，生產器具的選擇和設備的確認 ，中間體的質量控制 ，終產品的質量控制，上市后產品質量回顧性分析和安全性監測。

雜質研究及控制的邏輯

基于對原料藥合成物料的理化特性、合成工藝、降解途徑，以及原料藥 的理化特性、合成工藝、所用設備、降解途徑、包裝材料等的研究和理解；

基于對制劑所用輔料的性質、制劑的處方工藝、所用設備、包裝材料等 的研究和理解 ---通過分析評估、設計試驗獲得工藝各步驟雜質的產生、轉化及/或清除 的數據 ；

制定雜質的控制計劃（每步工序需控制的物料的雜質種類及水平，質控 前移，全過程風險管理）