API是用于制造藥物制劑的活性成分，通常是原料藥通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得，經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的。原料藥的藥物合成工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，是藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。下面來簡單介紹以下原料藥合成工藝研究中涉及的關(guān)鍵要素。

藥物合成是藥物化學(xué)的中心，是藥物改造以及驗(yàn)證設(shè)計(jì)藥物的關(guān)鍵，在醫(yī)藥工業(yè)中占有極重要的地位。

通常優(yōu)良的藥物合成工藝具有以下特點(diǎn)：

（1）可行性－采用申報的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物。

（2）可控性－ 重現(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間，產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（3）合理性－工業(yè)化的可行性，工藝路線對原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等的要求；優(yōu)選低毒性的溶劑、試劑；環(huán)境保護(hù)和勞動保護(hù)；成本核算。

1、首先合成路線的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)，要有合理性。

(1)合成路線設(shè)計(jì)和選擇的一般程序包括：

a.對擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線；

b.對所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識產(chǎn)權(quán)狀況有一個總體的認(rèn)識；

c.對所采用的工藝有一個初步的評價，通過以上研究為藥物的評價提供可靠依據(jù)。

(2)對于新的化學(xué)實(shí)體

根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮：

a.起始原料獲得的難易程度；

b.合成步驟的長短；

c.收率的高低；

d.反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求； 確定合理的合成路線。

根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。

（3）對于結(jié)構(gòu)已知的藥物

通過文獻(xiàn)調(diào)研，對該藥物制備的研究情況有一個全面的了解，重點(diǎn)關(guān)注：

a.可行性（原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）；

b.可控性 （反應(yīng)條件是否溫和、易控）；

c.穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）；

d.先進(jìn)性（所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）；

e.合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）。

2、其次起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)規(guī)范性。對于起始原料的控制，GMP的要求從源頭控制產(chǎn)品的質(zhì)量。

（1）對于合成產(chǎn)品有如下要求：

a.物料的清單：列出原料藥生產(chǎn)工藝中使用的材料（如原材料、起始材料、溶劑、試劑、催化劑）名稱，說明各自的使用工序，確認(rèn)關(guān)鍵物料；

b.物料的檢測方法：闡明這些物料的質(zhì)量控制信息；

c.關(guān)鍵物料供應(yīng)商COA：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報告書；以動、植物或其組織器官為原材料的---提供原材料科屬種、產(chǎn)地、采集季節(jié)、采集物保存條件等，并提供其質(zhì)量要求生物合成的抗生素要提供菌種科屬種和培養(yǎng)基的組成。

（2）起始原料的選擇原則:

a.質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報告，必要時應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

b.對特殊的專用中間體，更是強(qiáng)調(diào)要提供相關(guān)的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

c.對起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)應(yīng)有一定的了解，特別是對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度。

對原料藥合成路線的長短，F(xiàn)DA認(rèn)為起始物料的確定在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反應(yīng)；并且，在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對原料藥質(zhì)量帶來的負(fù)面影響。應(yīng)當(dāng)注意一個反應(yīng)可能包括多個純化步驟，但應(yīng)當(dāng)視為一步反應(yīng)。

如果工藝中對最后中間體進(jìn)行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng)，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。并且要在起始原料中確定一個關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。

（3）溶劑、試劑的選擇原則:

應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性情況進(jìn)行說明，以便于在生產(chǎn)過程中加以控制。

3、最后，合成中間過程要進(jìn)行控制，強(qiáng)調(diào)可控性。對于中間過程的控制分為對制備中間體的質(zhì)量控制和對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制。

（1）對制備中間體的質(zhì)量控制

提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過對中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對雜質(zhì)譜的分析。

FDA對于主要中間體的歸納分為：

a.樞紐中間體：可由不同方法合成的中間體;

b.關(guān)鍵中間體：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如：具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體。

c.最終中間體：原料藥合成最終反應(yīng)的前一步。

（2）對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制

工藝操作步驟的描述應(yīng)詳細(xì)；

工藝條件, 如：反應(yīng)裝置、溫度、壓力、時間、溶劑、p H值、光照等的控制應(yīng)嚴(yán)格；反應(yīng)終點(diǎn)（ 提示原料轉(zhuǎn)化為目的生成物的程度、雜質(zhì)的生成情況等）的判斷應(yīng)明確。

原料藥制備工藝的研究是藥品開發(fā)的起點(diǎn)，同時也貫穿于藥品開發(fā)的全過程。在原料藥制備工藝的研究中特別強(qiáng)調(diào)重視全過程的控制、數(shù)據(jù)的積累、雜質(zhì)分析以及對起始原料和試劑控制的重要性，目的是確定一條可行、可控、穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，同時也為質(zhì)量研究提供依據(jù)。

同時，對原料藥制備工藝的評價不是孤立的，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量控制、安全性和有效性的評價進(jìn)行。從藥品審評的角度，希望能對真實(shí)的工藝進(jìn)行評價，以期達(dá)到對藥物進(jìn)行合理、全面評價的目的。