標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）使用中常見問題，主要包括：

1）.對(duì)照品含量，

2）.儲(chǔ)存運(yùn)輸溫度，

3）.新老批次，

4）.產(chǎn)品穩(wěn)定性

5）.殘留溶劑對(duì)照選擇

6）.劇毒對(duì)照品

7）.對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和復(fù)測(cè)

一、1.1EP對(duì)照品含量問題：

Q:我在哪里可以找到測(cè)定中使用的化學(xué)參考標(biāo)準(zhǔn)的指定含量？

A:CRS分析的指定內(nèi)容在我們的在線目錄中提供的說明書中提供，用于定性分析（HPLC，TLC），因此您無法找到標(biāo)準(zhǔn)純度的信息。其他CRS用于定量分析（測(cè)定確定），在這種情況下，標(biāo)準(zhǔn)純度被公布。

如果CRS沒有定量內(nèi)容，則在任何情況下都不應(yīng)將其解釋為含量為100％。 對(duì)于含量測(cè)定，必須明確指明含量，在任何情況下，用戶都不應(yīng)將其視為100％。

但是，當(dāng)一個(gè)雜質(zhì)對(duì)照品用于相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)或控制相應(yīng)雜質(zhì)時(shí)，如果沒有指明含量，則為了估算，則視其為100％。

Q:為啥有時(shí)候EDQM（EP）對(duì)照品的雙標(biāo)簽？

A：EDQM將要把當(dāng)前所有標(biāo)準(zhǔn)品的外包裝瓶上帖上雙層標(biāo)簽，目前已經(jīng)有大部分產(chǎn)品被換成雙層標(biāo)簽了，但還有少數(shù)部分還沒被貼到，還是單層標(biāo)簽。貼雙層標(biāo)簽的目的是為了便于使用者在做實(shí)驗(yàn)（特別是做申報(bào)）時(shí)，把外面的一層標(biāo)簽揭下來貼在所寫的實(shí)驗(yàn)記錄中，以證實(shí)這個(gè)產(chǎn)品的來源（這里有部分客戶看著是雙標(biāo)簽誤以為是貼牌啥的，這是誤解）。

Q:EDQM（EP）對(duì)照品瓶子和報(bào)告批次不完全一致？

A：1、EP小批次的情況--在具體情況下，由于填裝和貼標(biāo)等原因，小批次均是由同一批次的大包裝原料藥提出來的（比如實(shí)物瓶子上的批次信息是batch1.1,1.2,1.3等，但是隨貨COA卻是batch 1.0，2.0，3.0，其實(shí)是一樣的，之前有多次遇到客戶提及，故作說明）。

二、儲(chǔ)存，運(yùn)輸溫度差異

標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的儲(chǔ)存，運(yùn)輸溫度有何差異？

A：常見的標(biāo)準(zhǔn)品的保存方法有：

1.常溫保存：通常用于化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)品，建議保存于干燥陰涼的地方。

2.+4度冷藏：用于常溫下不是很穩(wěn)定的物質(zhì)，保存于實(shí)驗(yàn)室冷藏箱中（可控溫度）。

3.-20度冷凍：用于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，常溫下容易分解的物質(zhì)。

4.-80度保存：一些具有生物活性的物質(zhì)，需要保存于特定的-80度的冰箱。

運(yùn)輸條件：相對(duì)于長期保存的條件，運(yùn)輸過程由于時(shí)間比較短，所以運(yùn)輸條件相對(duì)來說要求沒有保存條件那么嚴(yán)格。長期保存條件為常溫和+4度的標(biāo)準(zhǔn)品都可以在常溫條件下運(yùn)輸，-20度保存的標(biāo)準(zhǔn)品在運(yùn)輸時(shí)可以放入冰袋來降低溫度，而-80度保存的物質(zhì)則需要在運(yùn)輸時(shí)加入干冰。但是干冰的有效時(shí)間只能維持1天左右，所以這類型的物質(zhì)不適合于長途運(yùn)輸。

三、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的新老批次變更：

藥典標(biāo)準(zhǔn)品如何保證在效期內(nèi)使用？

A:大部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不設(shè)有效期，而是對(duì)現(xiàn)行有效的在售批次進(jìn)行持續(xù)的質(zhì)量穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)。一旦發(fā)現(xiàn)量值不適用，將立即發(fā)布停用通知。某品種現(xiàn)售批次的前一批次標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若官方?jīng)]有發(fā)布停用通知或公布有效使用期限，按說明書規(guī)定的條件保存，中檢院一般在6個(gè)月內(nèi)可以正常使用； EP的可以參考EP在線標(biāo)準(zhǔn)品數(shù)據(jù)庫； USP的通常是在當(dāng)前批次售完后的3-12個(gè)月。

對(duì)于法定標(biāo)準(zhǔn)品，都建議用戶隨用隨買或根據(jù)生產(chǎn)和檢驗(yàn)計(jì)劃來購買，不要事先大量囤積，因?yàn)橐坏┬屡?hào)開始對(duì)外供應(yīng)了，將不再對(duì)老批號(hào)進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)測(cè)，用戶如若繼續(xù)使用，其特性量值及適用性請(qǐng)自行驗(yàn)證。

Q:新批出來了，是不是舊批就不能用了？

原則上是，中檢院對(duì)倉儲(chǔ)的在售標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)量值不適用，將立即在中檢院網(wǎng)站發(fā)布停用通知。某品種現(xiàn)售批次的前一批次標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若中檢院沒有發(fā)布停用通知或公布有效使用期限，按說明書規(guī)定的條件保存，一般在6個(gè)月內(nèi)可以正常使用。建議用戶隨用隨買或根據(jù)生產(chǎn)和檢驗(yàn)計(jì)劃來購買，不要事先大量囤積，因?yàn)橐坏┬屡?hào)開始對(duì)外供應(yīng)了，我院將不再對(duì)老批號(hào)進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)測(cè)，用戶如若繼續(xù)使用，其特性量值及適用性請(qǐng)自行驗(yàn)證。

四、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的穩(wěn)定性：

Q：由于對(duì)照品包裝規(guī)格大，需要反復(fù)使用多次才能用完，如何確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性？

A：對(duì)照品的穩(wěn)定性，一般而言，來源于監(jiān)管當(dāng)局認(rèn)可機(jī)構(gòu)的對(duì)照品，只要是能夠按照提供者推薦的貯存條件保存，無需再開展穩(wěn)定性研究。對(duì)于其他來源的對(duì)照品，應(yīng)考慮開展穩(wěn)定性研究，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)照品使用時(shí)需要配制成的溶液穩(wěn)定性。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果及其他研究數(shù)據(jù)，確認(rèn)對(duì)照品的包裝、保存條件、復(fù)驗(yàn)期(有效期)；明確是否對(duì)包裝進(jìn)行必要的處理，如充氮、密封等；說明對(duì)照品使用時(shí)特別進(jìn)行的操作，如是否需要干燥處理及處理?xiàng)l件、可否多次使用等。

五、如何選擇殘留溶劑用對(duì)照品？

Q：殘留溶劑有哪些，怎么確定和分類？

A：1.具體可以參考《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[附錄] 藥物中常見的殘留溶劑及限度。

2.一般主要從原料藥制備工藝（路線，后續(xù)溶劑和中間體）和制劑及其臨床應(yīng)用（劑型和給藥途徑，處方工藝，適應(yīng)癥，劑量和用藥周期）來確定溶殘。

3.目前大致分4類，第一類溶劑（致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的）；第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑；第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑；第四類溶劑是指在藥物的生產(chǎn)過程中可能會(huì)使用到，但目前尚無足夠的毒理學(xué)資料的溶劑。

關(guān)于對(duì)照品的選擇，目前對(duì)于溶殘對(duì)照并未形成普遍的共識(shí)，就當(dāng)前遇到的客戶對(duì)于溶殘對(duì)照的認(rèn)可和采購順序做個(gè)總結(jié)：

1.藥典級(jí)對(duì)照品（中檢所，EP，USP等）

2.食品級(jí)（主要是食品環(huán)境類廠家包括：Dr.E,sigma,accustand,cfw,壇墨，振翔等）

3.還有醫(yī)藥雜質(zhì)對(duì)照品廠家（TLC,QCC等）

4.蕞后就是一些高純?cè)噭═CI，阿拉丁，百靈威，麥克林，泰坦等）

六、致突變雜質(zhì)用劇毒對(duì)照品如何購買？

Q：致突變雜質(zhì)用劇毒對(duì)照品如何購買？

A:1.首先致突變雜質(zhì)，我們狹義理解為基因毒性雜質(zhì)，在EDQM有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告里面提到了30多種結(jié)構(gòu)，存在基因毒性可能，其中蕞常見的是N-亞硝胺類和甲基磺酸酯類（明細(xì)詳見文獻(xiàn)）。

2.劇毒類對(duì)照品首先是化學(xué)品，所以應(yīng)該歸屬到危險(xiǎn)化學(xué)品，危險(xiǎn)化學(xué)品有單獨(dú)的采購程序，具體參照《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》。

3. 依法取得危險(xiǎn)化學(xué)品安全生產(chǎn)許可證、危險(xiǎn)化學(xué)品安全使用許可證、危險(xiǎn)化學(xué)品經(jīng)營許可證的企業(yè)，憑相應(yīng)的許可證件購買劇毒化學(xué)品、易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品。

4.危險(xiǎn)化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)銷售劇毒化學(xué)品、易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品，應(yīng)當(dāng)如實(shí)記錄購買單位的名稱、地址、經(jīng)辦人的姓名、身份證號(hào)碼以及所購買的劇毒化學(xué)品、易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品的品種、數(shù)量、用途。銷售記錄以及經(jīng)辦人的身份證明復(fù)印件、相關(guān)許可證件復(fù)印件或者證明文件的保存期限不得少于1年。

劇毒化學(xué)品、易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品的銷售企業(yè)、購買單位應(yīng)當(dāng)在銷售、購買后5日內(nèi)，將所銷售、購買的劇毒化學(xué)品、易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品的品種、數(shù)量以及流向信息報(bào)所在地縣級(jí)人民政府公安機(jī)關(guān)備案，并輸入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。

簡(jiǎn)言之：先備案，再找有資質(zhì)的企業(yè)采購，合法合規(guī)，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

七、對(duì)照品能提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并定期復(fù)檢嗎？

Q：對(duì)照品能否提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？

A：對(duì)于這個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)我們分兩部分看，一是藥典對(duì)照品，參考標(biāo)準(zhǔn)就是各國藥典各論。第二就是一些對(duì)照品廠家提供的對(duì)照，目前來看還沒有廠家能提供產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槟壳拔覀兘佑|的這些對(duì)照品，準(zhǔn)確的定義叫化學(xué)對(duì)照品，還不是真正意義上的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，所以大部分廠家現(xiàn)在能做到的就是提供產(chǎn)品的檢測(cè)方法和條件。

Q：對(duì)照品會(huì)定期復(fù)檢嗎？

A：會(huì)，一般的復(fù)檢都是安排在產(chǎn)品效期截止前半年。但是目前很多我們涉及的雜質(zhì)對(duì)照品，經(jīng)常產(chǎn)品效期還沒到，廠家就賣完了，所以基本上很少看到同一個(gè)批次有多個(gè)復(fù)測(cè)報(bào)告。

其次還有一個(gè)問題是有些客戶采購了雜質(zhì)對(duì)照品，直到效期過了都還沒使用完，但是廠家已經(jīng)賣完了，涉及到產(chǎn)品還能否繼續(xù)使用的問題同時(shí)也反饋了廠家的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究工作的問題。