溶菌酶（Lysozyme）廣泛存在于生物體內，是一類專門作用于 微生物細胞壁的水解酶，已在醫學、食品、化妝品、生物工程等多個領域得到廣泛應用。溶菌酶具有抗菌消炎、抗病毒、抗腫瘤、增強免 疫力等作用，尤其是抗微生物作用與傳統藥物相比具有較為明顯的優 勢，主要體現在：①對某一病原菌的血清型無選擇性，克服了一種抗 生素只能預防一種或其中一種血清型病原菌的不足；②不但能直接溶 解（殺死）細菌和滅活病毒，還能增強機體免疫力而間接發揮抗菌抗 病毒作用；③易吸收，易消化，生物相溶性好、對組織無刺激、無毒 性，不存在藥物殘留問題。正因為溶菌酶通過直接和間接兩方面機制 發揮抗微生物作用，以及在機體和環境中無殘留，所以雖應用多年， 至今仍未出現耐藥現象。為了更好的研發利用溶菌酶，本文對溶菌 酶的劑型、專利以及在疾病診療中的應用作一綜述。 1 溶菌酶的藥物劑型

根據我國SFDA公布的信息[2]分析，我國生產溶菌酶原料藥、含片、腸溶片的企業分別為2、16和13家。含片為白色或淡桔黃色，味甜，規格為20 mg（12.5 萬單位），主要用于急慢性咽喉炎，口腔黏 膜潰瘍及咳痰困難等感染疾病的治療和預防。腸溶片除去腸溶衣后顯 白色，規格有10 mg（6.25 萬單位）、25 mg（15.625 萬單位）和50 mg （31.25 萬單位）三種。腸溶衣片口服后在腸道易吸收，血中有效濃 度可維持10~12h，適應癥為慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、口腔潰瘍、水 痘、帶狀皰疹和扁平疣等。 通過網絡查詢[3]，目前溶菌酶制劑至少在日本、法國、希臘、瑞 士、西班牙、秘魯、比利時、新加坡、越南等15個國家上市，主要有 片劑（規格有10mg、30mg、36mg、40mg、90mg）和糖漿(規格為5 mg? mL-1×500 mL)。日本藥典15版[4]亦收錄了鹽酸溶菌酶的質量標準。

2 同醫學應用相關的專利

通過國家知識產權局網站和國際專利WIPO網站[6]檢索到關于溶 菌酶的專利共380條，其中同醫學應用相關的專利約200條，主要涉 及四個方面：①原料來源上，公開了可以從禽蛋、海參、蘿卜、扇 貝、柞蠶、微生物中提取，也可以通過基因重組的方式獲得，尤其 是關于人溶菌酶基因重組的專利較多（約60條）；②藥物劑型上，幾 乎覆蓋了所有的藥用劑型，有凝膠劑、噴霧劑、粉針劑、注射液、 脂質體、泡騰片、膜劑、乳劑、軟膏劑、乳膏劑、栓劑和散劑等專 利；③復方組合上，有同四環素、多西環素、氟苯尼考、乳酸鏈球菌 肽（Nisin）、抗菌肽（Antibiotic peptide）、內切糖苷酶、乳白蛋白 （Lactalbumin）、多糖、肝素等組成的兩聯復方專利，也有多種溶菌 酶組合成的復合溶菌酶、“溶葡萄球菌酶+殺菌劑+溶菌酶”的廣譜 抗菌復合物和“狹葉紫錐花（Echinacea angustofolia）提取物+菠蘿蛋 白酶（Bromelain）+溶菌酶” 組合成的免疫促進復合物等多聯復方專 利；④用途上，已有抗病毒（SARS病毒、HIV、感冒病毒）、抗菌 （創面感染、傷口感染不愈潰爛、骨髓炎）、抗腫瘤、增強免疫力、 治療支氣管哮喘、眼病和皮膚病（痱子、間擦疹、瘙癢癥等）等多項 專利公開。

3 溶菌酶在疾病診療中的應用

3.1 治療細菌、真菌等感染性疾病 溶菌酶具有廣泛的抑菌譜，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌等 致病微生物均有不同程度的抑制作用，已應用于口腔、五官、上呼 吸道、皮膚、泌尿生殖系統感染性疾病的治療。據文獻[7]報道，溶菌

酶可有效地治療齲齒、口腔潰瘍、牙周炎、復發性口瘡、白色念珠菌 感染口炎等疾病。陳楷正[8]和韓劍星等[9]分別研究了生物溶菌酶輔助 治療嬰幼兒和小兒鵝口瘡的療效，兩項研究結果顯示，制霉菌素、特 比萘芬分別與生物溶菌酶合用比單獨使用治療效果好，且起效快，病程縮短。張昱[10]觀察了含服溶菌酶含片對小兒急性扁桃體炎治療的

臨床效果，研究結果顯示常規青霉素治療加含服溶菌酶含片比常規 青霉素治療療效顯著提高，溶菌酶的輔助治療可以降低因長期服用 青霉素而產生的耐藥性。張琇等[11]報道，海洋微生物溶菌酶（Marine microorganism lysozyme，MMLS）對革蘭陽性菌（金黃色葡萄球菌、 枯草芽孢桿菌、變形鏈球菌等）、革蘭陰性菌（大腸埃希菌、銅綠假 單胞菌）及真菌（白色念珠菌）均有抑制作用，其廣譜的抗菌作用解 決了現有抗菌藥物抗菌譜窄的問題。 同傳統抗菌藥物比較，溶菌酶具有更廣的抗菌譜和更高的敏感性， 尤其是對多重耐藥菌株和真菌具有優勢[12]。此外，溶菌酶還能降低頭孢 菌素對某些致病菌致炎活性物質的釋放，減輕內毒素血癥[13,14]。

3.2 治療病毒感染性疾病

溶菌酶是一種堿性蛋白質，在體內近于中性的pH環境下帶有大量 正電荷，可與帶負電荷的病毒蛋白直接作用，和DNA、RNA、脫輔基 蛋白形成復鹽，使侵入體內的病毒失活。文獻[15]報道，溶菌酶對腺病 毒、皰疹病毒、HIV、SARS冠狀病毒、乙型肝炎病毒、偽狂犬病毒等 具有抑制作用，可用于多種病毒性疾患的治療。李亞男等[16]研究顯示， 更昔洛韋對單純皰疹病毒的抑制作用優于同濃度的蛋清溶菌酶，但更昔 洛韋具有毒副作用，且暫未發現溶菌酶的任何不良反應，預示蛋清溶菌 酶在治療和預防口腔黏膜單純皰疹病毒感染方面的應用前景。 另外，據文獻[17]報道，將溶菌酶與艾滋病病毒混合，37℃保溫 1h，溶菌酶能破壞99%的艾滋病病毒；給患有帶狀皰疹、 單純性皰 疹、 卡波西水痘樣疹、尋常疣、水痘、口腔炎、多形性滲出性紅斑的 患者口服溶菌酶，療效顯著。

3.3 治療惡性腫瘤

溶菌酶可以激活宿主的免疫系統，增強腫瘤細胞的免疫原性，從 而具有抗腫瘤作用。王利娟等[18]發現，溶菌酶能有效地協同順鉑抑 制肝癌細胞SMMC-7721生長并促進其凋亡，抑制率為36%~82%，凋 亡率高達32.5%，但在同樣濃度下對正常肝細胞幾乎沒有抑制作用， 其機制可能與溶菌酶協同順鉑降低PCNA和bcl-2的mRNA表達有關。 Guzel等[19]將不表達溶菌酶和表達溶菌酶的腫瘤細胞分別注入小鼠，結 果發現，前者小鼠腫瘤快速生長，10d左右死亡，而后者小鼠無腫瘤 生長。Wang等[20]研究了海洋低溫溶菌酶在體內外的抗血管生成作用， 研究顯示：在體內，400 μg/mL海洋低溫溶菌酶可以明顯阻止血管的 生成；在體外，海洋低溫溶菌酶對人臍靜脈內皮細胞的增殖、遷移和 小管形成具有抑制作用，且均呈劑量依賴性。同時揭示了海洋低溫溶 菌酶可能作為一種新型血管生成抑制因子而發揮抗腫瘤作用。

此外，除抑制血管生成外，海洋低溫溶菌酶還具有增強免疫力作 用，在體外和體內對肉瘤、肝癌等惡性腫瘤的生長具有抑制作用[21]。

3.4 治療糖尿病腎病及其他疾病

糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的并發癥之一，而晚期糖基化終產物 （AGEs）是糖尿病患者腎臟功能受損的關鍵致病因子，在與年齡相 關的疾病如動脈硬化，心、腦、眼等相關疾病的發生和發展中也起 著相當重要的作用。傳統的藥物雖然能阻斷AGEs的產生，但是不能 增加AGEs的消除，而且化學藥物的毒副作用可加重糖尿病腎病的發 展。溶菌酶對AGEs具有高親和力，有助于清除AGEs，可以減少AGEs 對腎臟的損害。Cocchiett等[22]研究顯示，大鼠口服殼聚糖-海藻酸鈉溶 菌酶微囊可以顯著減少AGEs在腎臟中的沉積，并同時阻止微量白蛋 白尿的出現，顯著延緩和減輕大鼠糖尿病性腎病的發生和發展。該研 究顯示將溶菌酶用于治療糖尿病腎病具有重要的醫學意義。

此外，溶菌酶具有激活血小板的功能，可以改善局部組織血液循 環障礙，促進機體損傷組織的修復。溶菌酶亦能夠減少外來抗原的刺 激，調整免疫激活程度，如降低急性炎性反應，減少細胞免疫和體液 免疫，達到抗炎作用[23]。

4 溶菌酶在疾病診斷中的應用

人體溶菌酶的濃度還可作為多種疾病的診斷指標。田英等[24]探討 了大腸癌患者血清溶菌酶水平與大腸癌的發生、發展及浸潤轉移的關 系，研究發現血清溶菌酶水平升高可能是加速大腸癌組織浸潤轉移的 重要因素，血清溶菌酶檢測應用于臨床對大腸癌的診斷和預后評估具 有不可忽視的潛在價值。Qvarnstrom等[25]考察了唾液溶菌酶水平與高 血壓發生的關系，結果顯示檢測唾液溶菌酶水平有助于診斷心血管疾 病早期階段高血壓的發生。Janket等[26]研究了唾液溶菌酶和流行冠心 病發生的關系，結果顯示，口腔感染或糖代謝障礙造成的唾液溶菌酶 水平升高增加了患冠心病的幾率。Abdul-Salam等[27]通過采用免疫分析 測定197例不同程度冠心病患者和20例頸動脈粥樣硬化患者的動脈血

漿溶菌酶水平，結果表明，動脈血漿中溶菌酶水平的升高，可以作為 動脈粥樣硬化心血管疾病診斷和治療的指標。

5 展 望

溶菌酶具有的抗菌消炎、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫力等作用在疾病診療中的廣泛應用說明了其具有重要的醫學應用價值。雖然，目 前溶菌酶僅在十余個國家和地區上市，而且劑型較少。但是，在目前 缺乏有效抗病毒抗真菌藥物和全球病毒及耐藥菌感染性疾病不斷爆發 的現實情況下，相對于傳統抗菌藥物，溶菌酶在抗病毒、抗真菌、抗 耐藥菌上所表現的優勢，將會越來越受到重視，成為新的研究熱點。隨著研究的不斷深入，也將會有更多的研究成果被應用到醫學領域。